Hồng Sến có người vợ đầu là diễn viên Kim Chi, cùng nhau có hai con. Cô con gái lớn là thần đồng điện ảnh Mai Phương.[1] Sau khi hai người chia tay, ông lấy diễn viên Thúy An, cũng cùng có với bà một người con gái.[2] Ông cũng có một con trai tên là Nguyễn Hồng Chi cũng là một giám đốc, Nguyễn Hồng Chi sau đó kết hôn với một người phụ nữ tên là Nguyễn Thị Thu Hà. Ít lâu sau khi họ kết hôn, họ hạ sinh một bé trai tên là Nguyễn Hồng Phúc.